Pozornost k familiární hypercholesterolemii, respektive k hypercholesterolemii obecně, je v posledních letech zaměřena celosvětově. Zásadní negativní vliv zvýšené hladiny cholesterolu na riziko kardiovaskulárních onemocnění je obecně znám i zcela laické veřejnosti. Pro nás jsou významnou informací rostoucí možnosti cílené léčby hypercholesterolemie, a to jak při sekundární prevenci u pacientů s již rozvinutými projevy aterosklerózy, tak v rámci primární prevence. Rozvíjející se screeningové programy familiární hypercholesterolemie umožňují aktivně vyhledávat v populaci jedince, u nichž mají dietní intervence jen omezený vliv.
Hypercholesterolemie je obecně definována jako zvýšená hladina cholesterolu. Etiopatogeneticky je považována za nejčastější příčinu nevhodná strava s nadbytkem tuků a energie. Přitom je však nutno upozornit, že významnou část cholesterolu si tvoří organismus sám a že nadbytek LDL-cholesterolu cirkulujícího v krvi je dán dysregulací vychytávání LDL partikulí. V případě familiární hypercholesterolemie je podkladem zvýšené hladiny cholesterolu genetická porucha nejčastěji genů LDL-receptoru, PCSK9 (proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 regulující expresi LDL-receptorů na povrchu buněk) nebo apoliproteinu B.
Familiární hypercholesterolemie (FH) je z našeho pohledu nejzávažnější formou vrozené poruchy lipidového metabolismu. Vyznačuje se autozomálně dominantním typem dědičnosti s vysokou penetrancí, takže je obvykle postiženo 50 % pacientových příbuzných prvního stupně a 25 % příbuzných druhého stupně. V každé rodině je tedy zpravidla několik dalších postižených členů, kteří mohou být snadno diagnostikováni, pokud je v dané rodině onemocnění již zachyceno. Postižení jedinci mají od narození zvýšené sérové koncentrace cholesterolu (5–20 mmol/l), a od časného dětství tak dochází k jeho ukládání ve stěnách cév a k rozvoji aterosklerózy. S tím je spojeno vysoké riziko předčasné klinické manifestace aterosklerózy v podobě ischemické choroby srdeční (ICHS), která až ve třetině případů končí fatálně. U mužů s FH dochází ke vzniku infarktu myokardu (IM) typicky již po 40. a u žen po 50. roce věku, ale výjimkou není ani podstatně časnější výskyt těchto komplikací. Z hlediska rizika úmrtí na manifestaci ICHS jsou zdaleka nejohroženější skupinou jedinci ve věku 20–39 let, studie dokládají až 12násobné zvýšení kardiovaskulární mortality u osob s FH v této věkové kategorii ve srovnání s nepostiženou populací stejného věku. Protože toto onemocnění probíhá až do klinické manifestace asymptomaticky, je nutné aktivní vyhledávání nemocných a jejich včasná, celoživotní a striktní léčba.
V současné době probíhá v naší zemi sekundární preventivní léčba hypercholesterolemie u dospělých pacientů léčených po koronární či cerebrální příhodě či jiném projevu kardiovaskulárního onemocnění. V poslední době se také dynamicky vyvíjejí doporučené postupy zahrnující nové možnosti léčby. Nás však zajímají především možnosti primární prevence u dětí, u kterých byla zvýšená hladina cholesterolu zachycena v rámci selektivního screeningu v 5 či 13 letech nebo zcela náhodně.
Pro diagnostiku je nejvýznamnější stanovení hladiny LDL cholesterolu, a z pomocných ukazatelů také hladiny triglyceridů, která dobře vypovídá o možném ovlivnění exogenními vlivy (stravou) či endogenními vlivy (např. hormonální vliv štítné žlázy apod.). Bohužel většina laboratoří neprovádí přímé stanovené LDL cholesterolu, ale vypočítává hodnotu ze stanovení triglyceridů, celkového cholesterolu a HDL cholesterolu. Ačkoliv se většinou vypočtená hodnota velmi blíží ténpřímo stanovené, může dojít ke zkreslení právě nejčastěji vlivem stravy. Proto přímé stanovení LDL cholesterolu POCT přístrojem poskytne dostatečně vypovídající informaci využitelnou pro populační screening.
Pro účely primární prevence je nutné v případě záchytu vysoké hladiny LDL cholesterolu nutné molekulárně genetické vyšetření k potvrzení, nebo vyloučení některé známé mutace jako příčiny zvýšené hladiny cholesterolu. V případě potvrzení familiární hypercholesterolemie molekulárně genetickým vyšetřením je dítě od cca 10 let indikováno k hypolipidemické léčbě. Pacienti s hypercholesterolemií, u nichž nebyla prokázaná známá mutace jako příčina zvýšené hladiny cholesterolu, jsou indikováni k dalšímu sledování a případná hypolipidemická léčba vychází z dalšího klinického průběhu.
Základem léčby hypercholesterolemie je stále přísná nízkotučná dieta. Při jejím selhání nebo průkazu familární hypercholesterolemie k ní přidáváme farmakoterapii. Základem našich léčebných možností jsou statiny či fibráty, vyšším stupněm je ezetimib a vrcholem v terapeutické pyramidě jsou blokátory PCSK9. Pryskyřice jako cholestyramin hrají stále menší roli.
* Statiny (simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin) jsou kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy, které potlačují intrahepatální syntézu cholesterolu. Jejich efektivita se pohybuje mezi 20–50% redukcí hladiny cholesterolu.
* Fibráty zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy a blokují intracelulární lipolýzu, čímž ovlivňují především hladinu triglyceridů.
* Ezetimib blokuje přenašeč sterolů v kartáčovém lemu enterocytů. Snižuje tím nejen prostou absorbci sterolů ze střeva ale i enterohepatální oběh sterolů. Přidává se do terapie při nedostatečném efektu statinů. Jako monoterapie se užívá u pacientů netolerujících statiny, nebo v případech familiární hypercholesterolemie.
* Inhibitory PCSK9 blokují proprotein konvertázu subtilisin/kexin typu 9 vazbou molekuly specifickými protilátkami nebo potlačením jeho tvorby v hepatocytu pomocí regulační RNA. Protein PCSK9 brání regeneraci LDL-receptoru po jeho vazbě s LDL partikulí a internalizaci do cytoplasmy. Blokáda PCSK9 tedy zvyšuje expresi LDL-receptorů na povrchu buněk, a tím snižuje množství cirkulujících LDL komplexů. Jde o velmi efektivní léčbu zejména při familiární hypercholesterolemii.
V tuto chvíli probíhá v našich ordinacích selektivní screening familiární hypercholesterolemie v 5 a 13 letech. Vyšetřujeme jen děti s rizikovými faktory v rodinné anamnéze (akutní forma ischemické choroby srdeční nebo mozková ischemie před 50. rokem). Ve většině případů však laboratoře nevyšetřují LDL-c přímým stanovením a selektivní vyšetřování v populaci nepřináší očekávanou efektivitu. Teoreticky by bylo možné navrhnout přímo molekulárně genetické vyšetření familiární hypercholesterolemie při novorozeneckém laboratorním screeningu. V tom případě bychom sice zachytávali děti s touto poruchou, ale protože v tomto případě máme pro záchyt a zavedení léčby cca 10 let, nemusíme spěchat tolik jako u ostatních chorob zjišťovaných současným laboratorním screeningem. Navíc by záchytu unikalo několik procent dětí trpících hypercholesterolemií s familiárním výskytem, ale s jinou genetickou vadou. Vyšetřování by tedy nebylo dostatečně efektivní.
Z uvedených důvodů se v těchto chvílích snažíme zavést kaskádový screening kombinující biochemické stanovení LDL cholesterolu jako hlavního laboratorního znaku nemoci s navazujícím molekulárně genetickým vyšetřením dětí s hladinou LDL-c nad 85. percentilem. V tomto okamžiku již byla ověřena efektivita tohoto screeningu u novorozenců z pupečníkové krve. Nyní se připravujeme na ověření efektivity tohoto postupu u dětí v předškolním věku (3–7 let). Součástí projektu je také zjištění přesných referenčních (percentilových) dat hladiny lipidů u dětí v předškolním věku v České republice.
Děti zachycené celopopulačním screeningem se zvýšenou hladinou cholesterolu budou dále vyšetřeny na pracovištích vybraných v každém regionu Českou společností pro aterosklerózu ČLS JEP a v případě potvrzení primární familiární hypercholesterolemie bude okolo 10 roku života zahájena hypolipidemická léčba. Cílová kritéria při léčbě jsou významně nižší než diagnostické hladiny LDL-c, pohybují se okolo 1,2–1,5 mmol/l, tedy předpokládá se snížení hladiny o více než 50 %. Pracoviště poskytující péči nemocným s familiární hypercholesterolemií jsou uvedena na stránkách České společnosti pro aterosklerózu ČLS JEP.
MUDr. Zdeněk Zíma
místopředseda OSPD ČLS JEP, koordinátor screeningového programu pro PLDD
O pilotním projektu screeningu familiární hypercholesterolemie u dětí 3–7letých (CZECH-IT) píšeme v tomto vydání Newsletteru ZDE
Zájemce o účast prosíme, aby se co nejdříve přihlásili ZDE
